Blake Lively nasceu na Califórnia e é a mais nova de seus quatro irmãos. Desde o nascimento, ela já estava no centro das atenções, pois sua mãe, Elaine Lively, é uma agente de talentos e seu pai, Ernie Lively, assim como seus irmãos e irmãs, pertence ao mundo do entretenimento.

Quando decidiu ingressar na Universidade de Stanford sem saber se embarcaria ou não na carreira de atriz, seu irmão Eric a motivou para fazer alguns testes de cinema. Assim, antes de iniciar o seu último ano em 2005, foi à audição de Quatro Amigas e um Jeans Viajante, onde conseguiu o papel de Bridget, que retomaria três anos depois, para o segundo filme.

Em 2006, Lively co-estrelou com Justin Long em Aprovados. A atriz estrelou Elvis e Anabelle (2007) como Anabelle, uma garota bulímica que esperava ganhar um concurso de beleza.

Mas apesar de estar há um tempo no mundo do cinema, a fama de Lively alcançaria o auge ao interpretar Serena em Gossip Girl, durando seis temporadas. 

Em 2009, ela apareceu como Gabrielle DiMarco na comédia romântica Nova York, Eu Te Amo, uma sequência do filme de 2006 Paris, je t'aime. Apesar da recepção crítica positiva, o filme falhou nas bilheterias. Lively retratou a versão mais jovem do personagem titular em A Vida Íntima de Pippa Lee (2009) para aclamação da crítica.

Lively interpretou Carol Ferris, a protagonista feminina e interesse amoroso de Hal Jordan no filme de  Lanterna Verde, lançado em junho de 2011.

Em 2012, ela estrelou Selvagens de Oliver Stone ao lado de Taylor Kitsch, Aaron Johnson, Salma Hayek e John Travolta. Lively substituiu Jennifer Lawrence como Ophelia, depois que a última desistiu para fazer Jogos Vorazes.

Lively estrelou o filme A Incrível História de Adaline (2015), ao lado de Michiel Huisman e Harrison Ford, interpretando uma mulher que "para de envelhecer depois de se recuperar de um acidente quase fatal". No mesmo ano, Lively também estrelou o filme de comédia romântica de Woody Allen, Café Society, que estreou no 69º Festival de Cinema de Cannes e foi aclamado pela crítica.

Em 2018, Lively estrelou o thriller de mistério Um Pequeno Favor, ao lado de Anna Kendrick e Henry Golding, e dirigido por Paul Feig.

Lively em seguida interpretou o papel principal, uma prostituta viciada em drogas que se tornou assassina, em O Ritmo da Vingança, a adaptação cinematográfica do romance de Mark Burnell de mesmo nome.

Em maio de 2021, foi anunciado que Lively estrelaria Lady Killer como a personagem principal, Josie Schuller.