Nascido na Guatemala, o ator e músico se mudou com a família para os Estados Unidos quando ainda tinha poucos meses de vida. Foi iniciar sua carreira como ator com uma pequena participação, através do personagem Pool boy no drama Illtown (1996). Em seguida teve um papel um pouco mais relevante na comédia Amigos Por Acaso (2002).

Fez mais uma comédia em 2004, intitulada Lenny the Wonder Dog, onde interpretou um detetive. Mas o destaque de verdade veio em seguida, com o filme The Nativity Story (2006), onde interpretou José, pai de Jesus. No mesmo ano, ou a integrar o elenco da famosa série Law & Order: Criminal Intent.

Em 2007, emplacou um papel em Sem Medo de Morrer, dirigino por Vadim Perelman e protagonizado por Uma Thurman. Também participou de Che (2008), cinebiografia do líder cubano Che Guevara. Foi também em 2008 que o ator fez seu primeiro trabalho com o aclamado diretor Ridley Scott, em Rede de Mentiras (2008), ao lado de nomes como Russel Crowe e Leonardo DiCaprio. A parceria veio a se repetir com Robin Hood (2010), com o personagem Príncipe João.

Ainda, em 2009, viveu o enigmático Orestes no drama de aventura Alexandria (2009). Também atuou no tão criticado Sucker Punch: Mundo Surreal (2011), como Blue Jones. No mesmo ano, atuou em Drive (2011), ao lado de Ryan Gosling e Carey Mulligan. No ano seguinte foi a vez de O Legado Bourne (2012), seguido por A Luta Por Um Ideal (2012).

Teve também papel central em As Duas Faces de Janeiro (2014), de Hossein Amini, e em O Ano Mais Violento (2014). Em 2015 foi a vez de atuar em um dos queridos pela crítica, Ex_Machina: Instinto Artificial. Isaac deu as caras também no mundo de Guerra nas Estrelas, no recente Star Wars: O Despertar da Força (2015).

Logo após, foi o temido vilão En Sabah Nur, de X-Men: Apocalipse (2016). Recentemente foi confirmado no elenco de Star Wars: Episode VIII, previsto para estrear em 2017.